浅谈家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传病，是由于低密度脂蛋白（LDL）在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显升高、皮肤/腱黄色瘤及脂性角膜弓。由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，所以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险明显增高。

FH相关的突变基因主要是编码以下蛋白的基因：低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（Apo B）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）、LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1），其中以LDLR基因突变最为常见。FH可分为4种类型：杂合子（HeFH）、纯合子（HoFH）、复合杂合子与双重杂合子，其中前两种为主。HoFH较为罕见，患病率为1/100万~3/100万。HeFH患病率约为0.20%~0.48%，但有研究采用不同的诊断标准，发现总人群中HeFH的患病率可高达2%。

HoFH患者全身动脉粥样硬化发生早、进展快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20~30岁之前死亡；未经治疗的HeFH患者早发冠心病风险亦显著高于正常人，颈动脉内中膜增厚及冠状动脉钙化也十分常见。因此尽早开展级联筛查，早期诊断和早期治疗是改善FH患者临床预后的重要措施。

FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现有：1）血清LDL-C水平明显升高：国外研究显示未治疗的HeFH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L（191 mg/dl）以上，HoFH患者血清LDL-C常高于13.0 mmol/L（500 mg/dl）；2）早发ASCVD：HeFH男性患者多于50岁之前发生冠心病，女性发病年龄略晚于男性，HoFH患者大多在青少年期就发生广泛的动脉硬化，并可见急性心肌梗死、猝死等心血管事件；3）黄色瘤：皮肤/腱黄色瘤是FH临床诊断的重要标志，多出现在肘关节、膝关节伸侧，及臀部、手部等部位，HoFH患者黄色瘤比HeFH患者出现得更早更明显；4）脂性角膜弓：脂性角膜弓是角膜周边部基质内的类脂质沉积，<45岁的患者出现脂性角膜弓是提示FH的重要临床指标；5）其他：HoFH患者可出现主动脉瓣叶和主动脉根部以及其他动脉钙化，部分患者还可出现主动脉瓣狭窄等。

基因检测是FH诊断的金标准，但因检测结果与临床诊断之间可能存在不一致的情况，专家建议结合临床指标和基因检测来诊断FH更准确。无论基因检测有无异常发现，对可疑人群均需进行血LDL-C水平检测，一旦发现FH患者，应尽可能开展针对FH患者一级亲属的级联式筛查（cascade screening）。

FH诊断后应立即启动降胆固醇药物治疗。他汀类药物为首选药物，亦可联合使用不同类别调脂药物和PCSK9抑制剂。FH的其他治疗方法还包括脂蛋白血浆置换、肝脏移植、基因治疗等。

我国对FH的研究尚处于起步阶段，FH的知晓率、诊断率和治疗率均处在较低水平，因此加强社区科普，提高居民对FH相关知识的了解，将有助于推动我国FH研究和FH患者的早期诊治，提高公共健康水平。 

注：参考《2018年家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》